Универсальное лекарство от рака, каким ему быть?

[Александр12]

Каким быть универсальному лекарству от рака? Какими признаками, свойствами, особенностями оно должно обладать, чтобы его можно было назвать "универсальным"? Приглашаю к дискуссии, быть может она даст широколобым ученым ту зацепку, которая поможет создать давно ожидаемое универсальное лекарство от рака.

[Александр12]

Сегодня начну рассказывать об одном природном соединении обладающем целым спектром противоопухолевой активности. Называть его буду Х-вещество, т.к. в своем обычном виде оно является ядом. Дабы, "не навреди".

1-е противораковое св-во Х. в-ва: активирует "рецепторы смерти" (RD) раковой клетки.

Подробней: У млекопитающих апоптоз часто начинается с активации так называемых "индуцирующих смерть сигнальных комплексов" на плазматической мембране. Эти комплексы образуются при взаимодействии определенных внеклеточных лигандов - например, Fas или TNF (tumor necrosis factor) с белками семейства рецепторов фактора некроза опухолей ( TNFR ) [ Oleinick, ea 2002 ] на клеточной мембране, называемых "рецепторами смерти". При связывании лигандов они активируют каспазу-8 , образуя индуцирующий смерть сигнальный комплекс, содержащий "рецептор смерти", адаптеры TRADD (TNFR1-associated protein with death domain) или FADD (Fas-associated protein with death domain) и профермент каспазы-8 [ Salvesen, ea 1999 ]. Активированная каспаза-8 высвобождается в цитоплазму и там инициирует протеазный каскад, активирующий эффекторные каспазы - в частности каспазу-3 [ Hirata, ea 1998 ], которая служит точкой пересечения рецепторного и митохондриального путей активации каспаз [Earnshaw, ea 1999 ].
Рецепторы смерти имеют прямую связь с механизмом апоптоза. Сигналы выживания от окружения клетки и от внутренних сенсоров контролирующих целостность клетки нормально поддерживают механизм апоптоза в состоянии готовности. В случае, если клетка теряет контакт с окружением или в ней происходит невосстановимое внутреннее повреждение, клетка входит в апоптоз. Клетки, которые одновременно получают конфликтующие сигналы о продолжении или прекращении цикла деления также переходят в апоптоз [ Evan ea 1998 ].
У млекопитающих выработался еще и другой механизм, который позволяет активно "приказать" отдельной клетке саморазрушиться. Этот тип " инструктивного" апоптоза особенно важен в иммунной системе [ Boise ea 1996 ]. Рецепторы смерти - поверхностные рецепторы клетки, которые передают апоптические сигналы инициируемые специфическими " лигандами смерти " - играют главную роль в "инструктивном" апоптозе. Эти рецепторы могут активировать стимулирующие смерть каспазы за время порядка секунд с момента связывания лигандов, вызывая апоптическое разрушение клетки в течение часов.
Рецепторы смерти принадлежат к суперсемейству фактора некроза опухолей (TNF) , и все они имеют сходные внеклеточные домены богатые цистеином [ Smith ea 1995 ]. Рецепторы смерти содержат вдобавок гомологичную цитоплазматическую последовательность, называемую домен смерти [ Tartaglia ea 1993 , Nagata ea 1997 ].
Весьма обоснованно с рецепторами смерти и их лигандов (повышение их стабильности, растворимости и периода полувыведения) связывают новые возможности в терапии онкологических заболеваний, а также преодоление резистентности опухолевых клеток.

[Александр12]

2. доказанное противораковое действие Х. в-ва:
Х. в-во угнетает ядерный фактор "kappa B" в онкоклетке.

Ядерный фактор "kappa B" (транскрипционный фактор "каппа-би") является универсальным фактором транскрипции, контролирует экспрессию генов имунного ответа, апоптоза, клеточного цикла и ряда других. Выявлена существенная роль фактора каппа В (NF - kB) в патогенезе опухолей, опухолевой прогрессии, опухолевой ангиогенезе, метастазировании опухолей. Применялись и применяются попытки использовать NF - kB в качестве мишени для терапии опухолей через угнетение (ингибирование) NF - kB.

[Александр12]

3-е св-во Х. в-ва:
угнетает плейотропный транскрипционный фактор в раковой клетке.

Расшифровка (частичная): Ряд транскрипционных факторов с плейотропным эффектом, включая Snail, Slug, Twist и Zeb1/2, контролируют ЭМП и процессы миграции в период эмбриогенеза; большинство из них первоначально было выявлено в работах по генетике развития. Эти транскрипционные регуляторы экспрессируются в различных сочетаниях во множестве разновидностей злокачественных опухолей и, судя по результатам экспериментальных моделей формирования карцином, являются важными участниками выполнения плана инвазии; некоторые из них, подверженные эктопической гиперэкспрессии, вызывают метастазирование (Micalizzi et al., 2010; Taube et al., 2010; Schmalhofer et al., 2009; Yang and Weinberg, 2008). Цитологические особенности, индуцированные подобными транскрипционными факторами, включают: потерю адгезионных контактов и, как следствие, трансформация с полигональной (эпителиальной) морфологии на веретенообразную (фибробластоподобную); экспрессию матрикс-деградирующих ферментов; повышенную подвижность и возросшую устойчивость к апоптозу – все эти признаки вовлечены в процессы инвазии и метастазирования. Некоторые из этих транскрипционных факторов могут напрямую ослаблять экспрессию гена Е-кадгерина, вследствие чего неопластические эпителиальные клетки лишаются ключевого супрессора подвижности и инвазивной способности

[Александр12]

4-е противораковое св-во Х. в-ва:
угнетает активность ДНК-геликазы.

Геликазы являются моторными белками, которые разматывают структурированную нуклеиновую кислоту. Они важны для поддержания геномной стабильности и связаны с репарацией ДНК, репликацией, рекомбинационной транскрипцией и сегрегацией хромосом [3,4]. Многие ДНК-геликазы сверхэкспрессируются в раковых клетках, что позволяет этим клеткам справляться с репликативными поражениями, которые возникают в высоко пролиферативных состояниях, и с повреждением ДНК, вызванным излучением или химиотерапией, которое часто зависит от введения повреждающих ДНК агентов.

[Александр12]

5-е противоопухолевое св-во Х. в-ва:
угнетает активность АТФазы
Комментарий.
АТФаза. Ионные насосы (транспортные АТФазы) — белки, способные за счет энергии гидролиза АТФ переносить одно- и двухвалентные катионы (или анионы) через клеточные и внутриклеточные мембранные структуры против градиента концентрации.
Источники:
Ингибирование вакуолярной АТФазы индуцирует Bnip3-зависимую гибель раковых клеток и снижение опухолевой нагрузки и метастазирования
29.12.2013 Inhibition of the vacuolar ATPase induces Bnip3-dependent death of cancer cells and a reduction in tumor burden and metastasis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4012732/.
Или:
Фармакологическое ингибирование вакуолярной H + АТФазы снижает физиологическую и онкогенную сигнализацию Notch
18.11.2013 Pharmacologic inhibition of vacuolar H+ ATPase reduces physiologic and oncogenic Notch signaling
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5528540/
… Notch, занимающая заметное место в регуляции роста в тканях метазоана. Из-за этого Notch часто усиливается при раке, и текущие усилия указывают на разработку лекарств, которые блокируют его активацию. …
и т.д.

[Александр12]

6 противоонкологическое свойство Х. в-ва:
истощает глутатион в митохондриях.
Комментарий: снижение уровня Глутатиона делает раковые клетки более уязвимыми к разрушительным факторам, включая химио и радиотерапию.

[Александр12]

Автор аутоцидного метода лечения рака готов предоставить в специализированные НИИ и лаборатории (онкологические, токсикологические, иммунологические, фармакологические, ...) исчерпывающую информацию по всем выше перечисленным противораковым свойствам Х. в-ва. Информация будет включать примеры англоязычных исследователей по всем перечисленным доказанным (известным) свойствам Х в-ва и собственные авторские исследования in vivo.

При адекватном подходе приступить к клиническим исследованиям возможно через 7-8 месяцев.

[Александр12]

7-е противоонкологическое св-во Х. в-ва:
вызывает одноцепочечные разрывы ДНК в онко клетке, что ведет к апоптозу., т.е. гибели онкологической клетки.
Есть экспериментальные подтверждения данного вида активности Х. в., правда, это все англоязычные исследования.

[Александр12]

8 известное св-о Х в-ва: Оно вызывает митохондриальную дисфункцию.

Митохондрии – это органеллы, которые являются «энергетическими станциями» клетки.
Метаболическая Модель рака
Принято считать, что генетические нарушения, которые наблюдаются в ядрах раковых клеток, являются основной причиной рака, но на самом деле существует первопричина. А именно, возникновение повреждений митохондрий в клетках, вызывающие ядерные генетические мутации, могут привести к раку.
Кроме того, ученые теперь уверены, что митохондриальная дисфункция лежит в основе практически всех заболеваний, и при любой программе профилактики болезни или оздоровительных процедурах необходимо учитывать и корректировать функции митохондрий в клетках.
Как отмечает Фетке, одним из ключевых моментов является метаболизм глюкозы в митохондриях раковых клеток – теории, первоначально выдвинутой доктором Отто Варбургом еще в 1920-е годы.
В 1931 году Варбург получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие, указывающее на то, что раковые клетки имеют принципиально иной энергетический метаболизм по сравнению со здоровыми клетками. Как выясняется, раковые клетки, в отличие от здоровых клеток, имеют ограниченную метаболическую функцию, а именно, все обменные процессы в них осуществляются только за счет глюкозы.
Метаболизм раковых клеток – только за счет глюкозы
Клетка получает энергию либо аэробно – в митохондриях, либо анаэробно – в цитоплазме. Анаэробный метаболизм создает чрезмерное количество молочной кислоты, которая является токсичной для организма.
Варбург обнаружил, что раковые клетки избыточно продуцируют молочную кислоту и это явление известно как Варбург эффект. Итак, о чем же говорит нам метаболизм раковых клеток? В двух словах, выводы Варбурга говорят нам о том, что сахар "питает" рак, в то время как жиры приводят рак в состояние "голода".
Здоровые клетки в качестве источника энергии могут использовать либо глюкозу, либо кетоновые тела (кетоны), которые преобразуются из жира. В отличии от здоровых, раковые клетки метаболически ограничены питанием только глюкозы. Раковые клетки метаболически не приспособлены усваивать жиры (кетоны), и поэтому кетогенное питание представляется эффективным против рака.
Рак можно рассматривать как болезнь митохондрий, в которых нарушен обмен веществ. Немногие люди наследуют гены, которые предрасполагают их к раку. Большинство наследуют гены, которые упреждают рак. Ну а если есть какие-либо наследственные мутации, то, как правило, они нарушают оптимальное функционирование митохондрий, в результате чего повышается риск развития рака.
Дыхание митохондрий остановило рак
Александра Евстафьева, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ
«Газета.Ru»
Блокировка деления клеток при повреждении ДНК, предшествующем перерождению клеток в опухолевые, происходит вдали от клеточного ядра – в митохондриях, «энергетических станциях» живой клетки. Автор этого исследования, биохимик из МГУ Александра Евстафьева, рассказала «Газете.Ru» о том, как оно проходило, и о важности понимания клеточных процессов для фундаментальной и прикладной науки.
Наше исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (Pyrimidine biosynthesis links mitochondrial respiration to the p53 pathway), посвящено белку р53, который является супрессором (подавителем) развития раковых опухолей.